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Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "alquilcarbonilo C1-C6" se refiere a un grupo de la fórmula:. Como se usa en el presente documento, el término "RS" se refiere a un estereocentro que existe como una mezcla de las configuraciones R y S. Los alquilación directa de cetonas en diabetes que contienen dos estereocentros, ambos dibujados sin designaciones de enlaces estéreo, son una mezcla de cuatro diastereómeros.

Los compuestos con dos estereocentros etiquetados como "RS" y dibujados con designaciones de enlaces estéreo son una mezcla de dos componentes con estereoquímica relativa tal como se dibuja.

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Los estereocentros sin etiquetar dibujados sin designaciones de enlaces estéreo son una mezcla de las configuraciones R y S. Para estereocentros no etiquetados dibujados con designaciones de enlaces estéreo, la estereoquímica absoluta es como se representa.

Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, hipertensión, aterosclerosis y fibrosis cardíaca. Rb es uno a cuatro sustituyentes source independientemente del grupo que consiste en metilo, alquilación directa de cetonas en diabetes y bromo.

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Rb es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, fluoro. Otros compuestos descritos en la presente memoria incluyen compuestos de Fórmula I. Por lo tanto, en los métodos para tratar o prevenir las realizaciones descritas en la presente memoria, el término "administrar" abarca el tratamiento o la prevención de diversas enfermedades, afecciones, síndromes y trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no describirse específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración a un paciente.

Bundgaard, Elsevier, Los compuestos pueden prepararse en alquilación directa de cetonas en diabetes racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o por resolución.

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Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLc quiral. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida. Las formas orales adicionales en las que se pueden administrar los compuestos alquilación directa de cetonas en diabetes la presente invención incluyen elixires, soluciones, jarabes y suspensiones; cada uno contiene opcionalmente agentes aromatizantes y colorantes. Un medio alternativo de administración incluye la administración transdérmica usando una piel o parche transdérmico.

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El vehículo, el excipiente y el diluyente pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada por ejemplo, oral, parenteral, etc. Las suspensiones o soluciones inyectables también pueden prepararse utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados tales como solubilizantes y conservantes.

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Las dosificaciones anteriores son por lo tanto ejemplares del caso medio. Dado que los esquemas son una ilustración, la invención no debe interpretarse como limitada por las reacciones y condiciones químicas descritas en los esquemas y ejemplos.

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Las alquilación directa de cetonas en diabetes son como se define aquí. W-bromosuccinimida N-metilmorfolina W-metilpirrolidona resonancia magnética nuclear clorocromato de piridinio éter de petróleo fase inversa. En los ejemplos específicos, Cpto 31 es el compuesto de la invención. Los compuestos restantes son ejemplos de referencia. Cpto La solución resultante se agitó durante la noche a DC en un baño de aceite.

La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con éter de petróleo. El progreso de la reacción se controló mediante LCMS.

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Paso 4: Metanosulfonato de [3- 4-clorofenilo trifluorometilo La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 ml de agua. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de cloruro de sodio.

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La mezcla alquilación directa de cetonas en diabetes secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio como resultado 0,12 g de [3- 4- clorofenilo trifluorometilo -1,2-tiazolilo]metilo metanosulfonato como un sólido amarillo. Este crudo podría usarse directamente para el siguiente paso.

Paso 5: 3- 4-rr3- 4-clorofenilo check this out La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 1 con HCl acuoso 2 N.

Las tapas se recogieron por filtración y se lavaron con hexano y EtOAc. Luego el sólido se secó al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con éter de petróleo La mezcla resultante se lavó con 2x30 mL de cloruro de sodio. La mezcla resultante se lavó con. Esto dio como resultado 75 mg de metanosulfonato de [3- 4-etilfenilo trifluorometilo alquilación directa de cetonas en diabetes como un sólido amarillo claro. El crudo podría usarse para el siguiente paso directamente.

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Paso 5: 3- 4-rr3- 4-etilfenilo trifluorometilo La mezcla resultante se lavó con 2x15 mL de H2O. El sólido alquilación directa de cetonas en diabetes lavó con EtOAc y hexano. La mezcla se filtró y el sólido se secó al vacío.

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Acido 3- 4- 3- 4-etilofluorofenilo trifluorometilo isotiazolilo metoxi -2,3-dimetilfenilo propanoico, Cpto A esto se añadió metanol 25 mL. La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 de carbonato de sodio. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró.

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La reacción se sofocó luego mediante la adición de 5 mL de agua. La solución resultante se diluyó con 20 mL de EA.

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La mezcla resultante se lavó con 3x10 mL de H2O. La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Esto fue seguido de la adición de BH3. El progreso de la reacción fue monitoreado por GCMS.

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Esto dio como resultado 1,2 g bruto de 2- clorometilo metoxi trifluorometilo benceno como un aceite amarillo. Este residuo podría usarse para el siguiente paso directamente. La mezcla se sometió a 2 atm de H2.

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Los sólidos se filtraron. Los 30 mL de H2O se añadieron a la solución. El residuo podría usarse para el siguiente paso directamente. El proceso de reacción se controló mediante TLC éter de petróleo.

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La reacción se sofocó luego mediante la adición de 10 mL de bicarbonato sódico saturado. La mezcla resultante se lavó con 2x20 mL de H2O. Esto dio como resultado 0,22 g de 3-[4-metoximetilo trifluorometilo fenilo]propanoato de etilo como un aceite incoloro.

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Esto fue seguido por la adición de hidróxido de potasio 2,94 g, 52,40 mmol, 2,00 equiv en porciones. A esto se añadió CH3I 5,6 g, 39,45 mmol, 1,51 equiv gota a gota.

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La reacción se sofocó luego mediante la adición de 30 mL de agua. El residuo se alquilación directa de cetonas en diabetes a una columna de gel de sílice con éter de petróleo. La reacción fue luego saciada por la adición de 2 mL de agua. La solución se sometió a 2 atm de H2.

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Los sólidos se recogieron por filtración. Esto dio como resultado 0,21 g de 3-[2-fluorometoxi trifluorometilo fenilo]propanoato de etilo como un aceite amarillo. Se añadió Na mg, 14,65 mmol, 2,00 equiv. El residuo podría usarse para la siguiente etapa directamente. Este resultado produjo 1,33 g de 4-metoxi-3,5-bis trifluorometilo benzonitrilo como un aceite amarillo.

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H2O en agua 10,0 ml. Acido 3- 4-[[3- 6-metoxipiridinay trifluorometilo -1,2-tiazolilo]metoxi]-2,3-dimetilfenilo propanoico, Cpto Acido 3- 4-[[3- 4-etilfenilo trifluorometilo -1,2-tiazolilo]metoxi]-3,5-difluorofenilo metilpropanoico, Cpto Pincha aquí para recordar qué es una enamina.

Las enaminas son menos reactivas que los iones enolato y por ello permiten realizar una monoalquilación regioselectiva sin los problemas anteriores.

Alcanos ramificados no cíclicos. El nombre del compuesto se formaba mediante una raíz que indicaba la longitud de la cadena carbonada, a la que se añadían diversos sufijos y prefijos que indicaban las "sustituciones" en la molécula considerada como inicial.

Para señalar las insaturaciones en la cadena carbonada se aprobó el empleo de los sufijos "-an", "-en" e "-in". También acordaron indicar las ramificaciones y el empleo del prefijo "ciclo-" para designar las cadenas cíclicas.

Son compuestos constituidos por carbono, alquilación directa de cetonas en diabetes y oxígeno. Las aminas son derivados del amoniaco, uno, dos o los tres hidrógenos de alquilación directa de cetonas en diabetes molécula del amoniaco pueden reemplazarse por estos grupos.

Se pueden emplear los prefijos di, tri y tetra para describir a dos, tres o cuatro sustituyentes idénticos.

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Por ejemplo, a la fenilamina se le llama anilina, y sus derivados se nombran como derivados de la anilina. Anilina p-nitroanilian 3,5-dietilanilina N,N-dietilanilina A continuación se muestran los nombres y estructuras de algunos heterociclos comunes con nitrógeno y sus derivados. Los métodos o síntesis se dividen en generales y específicos, que a continuación se describen.

Las reacciones de copulación entre las sales de diazonio y los fenoles se llevan a cabo con mucha rapidez en solución ligeramente alcalina. Las aminas como compuestos son muy importantes y reconocidas en industrias como las cosméticas y alquilación directa de cetonas en diabetes por el uso o aplicación de alquilación directa de cetonas en diabetes p-Fenilendiamina y algunos derivados se usan en composiciones para teñir el pelo y como antioxidantes para caucho. El conjugado PEG-engarce-enzima se une opcionalmente al soporte sólido.

Se utiliza el conjugado de glucosiltranferasa en los procedimientos desvelados en el presente documento.

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Se pueden usar los productos generados mediante los procedimientos anteriores sin purificación. Sin ambargo, normalmente es preferible recuperar el producto. Por ejemplo, se puede usar filtración con membrana en la que las membranas presentan un límite de peso molecular de aproximadamente a aproximadamente Normalmente, los glucopéptidos modificados producidos en cultivo se aíslan por extracción click here de células, enzimas, etc.

De manera adicional, se puede purificar la glucoproteína modificada por cromatografía de afinidad. Se puede incluir un inhibidor de proteasa, por ejemplo, fluoruro de metilsulfonilo PMSF en alquilación directa de cetonas en diabetes de las etapas anteriores para inhibir la proteolisis y se pueden incluir antibióticos para impedir el crecimiento de contaminantes accidentales.

En otra realización, primero se concentran los sobrenadantes alquilación directa de cetonas en diabetes partir de los sistemas que producen el glucopéptido modificado de la invención, usando un filtro de concentración de proteínas disponible en el mercado, por ejemplo, una unidad de ultrafiltración Amicon o Millipore Pellicon.

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Tras la etapa de concentración, se puede aplicar el concentrado a una matriz de purificación apropiada. Por ejemplo, una matriz de afinidad apropiada puede comprender un ligando para el péptido, una lectina o una molécula de anticuerpo unida a un soporte apropiado. De manera alternativa, se puede emplear una resina de intercambio aniónico, por ejemplo, un matriz o sustrato que presente grupos DEAE colgantes.

De manera alternativa, se puede emplear una etapa de intercambio alquilación directa de cetonas en diabetes.

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Los intercambiadores catiónicos apropiados incluyen varias matrices insolubles que comprenden grupos sulfopropilo o carboximetilo. Los grupos sulfopropilo resultan particularmente preferidos. También se puede emplear parte o la totalidad de las etapas de purificación anteriores, en varias combinaciones, para proporcionar un glucoproteína modificada homogénea.

De manera alternativa, se pueden utilizar técnicas tales como cromatografía de afinidad para purificar la glucoproteína modificada.

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Los restos terapéuticos que se conjugan con polímeros solubles en agua, ramificados, de la presente invención presentan una amplia gama de aplicaciones farmacéuticas. El factor estimulador de colonias de granulocitos G-CSF es otro ejemplo.

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Otras afecciones y trastornos que se pueden tratar con G-CSF modificado incluyen asma y rinitis alérgica. Otras afecciones que pueden tratarse usando la hGH modificada incluyen: síndrome del intestino corto, lipodistrofia, osteoporosis, uremia, quemaduras, infertilidad femenina, regeneración ósea, diabetes general, diabetes de tipo II, osteoartritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica EPOC e insomnio.

De este modo, en otro aspecto, la invención proporciona una alquilación directa de cetonas en diabetes farmacéutica. La composición farmacéutica incluye un diluyente farmacéuticamente aceptable y un conjugado covalente entre un polímero soluble en agua de origen no natural, un resto terapeutico o biomolécula y un péptido glucosilado o no glucosilado.

El polímero, resto terapéutico o biomolécula se conjuga con el péptido mediante un grupo engarzador glucosílico.

Los enolatos se obtienen por desprotonación del carbono alfa de aldehídos y cetonas. Los enolatos son buenos nucleófilos y bases fuertes que reaccionan con.

Para administración oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos anteriores o un vehículo sólido, tal como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa y carbonato de magnesio. También se pueden emplear matrices biodegradables, tales como microesferas por ejemplo, poli glucolato lactatocomo vehículos para las composiciones farmacéuticas de alquilación directa de cetonas en diabetes presente invención.

De este modo, la invención proporciona read more para administración parenteral que comprenden el compuesto disuelto o suspendido en alquilación directa de cetonas en diabetes vehículo aceptable, preferentemente un vehículo acuoso, por ejemplo, agua, agua tamponada, solución salina, PBS y similares.

Las composiciones también pueden contener detergentes tales como Tween 20 y Tween 80; estabilizadores tales como manitol, sorbitol, sacarosa y trehalosa; y conservantes tales como EDTA y m-cresol.

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Las composiciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables como se requieren para condiciones fisiológicas aproximadas, tales como agentes ajustadores de pH y tamponantes, agentes ajustadores de tonicidad, agentes humectantes, detergentes y similares. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se pueden filtrar de forma estéril.

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En algunas realizaciones, los glucopéptidos de la invención pueden incorporarse en liposomas formados a partir de lípidos convencionales formadores de vesículas. Se dispone de una variedad de procedimientos para preparar liposomas, como se describe, por ejemplo, en Szoka y col.

Se pueden usar procedimientos convencionales para acoplar agentes diana a liposomas. De manera general, estos procedimientos implican la incorporación de componentes de lípidos en el interior de los liposomas, tal como fosfatidiletanolamina, que se pueden activar para la unión de los agentes diana, o de los compuestos lipófilos derivatizados, tal como glucopéptidos derivatizados con lípidos de la invención.

De manera general, los mecanismos diana requieren que los agentes diana click to see more coloquen sobre la superficie del liposoma de tal forma que los restos diana se encuentren disponibles para la interacción con la diana, por ejemplo, alquilación directa de cetonas en diabetes receptor de superficie celular.

De manera alternativa, el liposoma se puede adaptar de manera que primero se incorpore una parte conectora en la membrana en el momento de la formación alquilación directa de cetonas en diabetes la membrana.

La parte conectora deber ser una parte lipófila, que se encuentra incluida y anclada firmemente en la membrana. También debe tener una parte reactiva, que se encuentra químicamente disponible sobre la superficie acuosa del liposoma.

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Se selecciona la parte reactiva de manera que resulta químicamente apropiada para formar un enlace químico estable con el agente diana o carbohidrato, que se añade posteriormente. Los compuestos preparados alquilación directa de cetonas en diabetes los procedimientos desvelados en el presente documento pueden también encontrar uso como reactivos para realizar diagnósticos.

Para este uso, los compuestos pueden marcarse con I, 14C o tritio. Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar los compuestos y los procedimientos desvelados en el presente documento:.

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Se emplea la siguiente nomenclatura en los Ejemplo La subunidad de PEG primario consiste en cuatro unidades de etilenglicol. Esta molécula tiene un peso molecular deque ha sido redondeado a en las figuras. Se usa la siguiente nomenclatura para representar la subunidad de PEG primario:.

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De manera alternativa, se pueden escribir combinaciones de subunidades de PEG primario con el peso molecular redondeado mostradas entre los extremos funcionalizados como se muestra a continuación. Se usa la siguiente nomenclatura para representar una subunidad metoxi-PEG monofuncionalizada:.

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Se preparan PEG de peso molecular individual o mono-dispersos como se muestra a continuación. Se prepara PEG de cualquier tamaño mediante el ajuste del tamaño de los fragmentos generados.

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A continuación, los dioles se. Se pueden unir los grupos salientes a la subunidad de PEG primario con el fin de crear un PEG primario activado como se muestra a continuación.

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En esta reacción, Q puede ser cualquier grupo saliente que sea compatible con la química desvelada en el presente documento. Los grupos salientes a modo de ejemplo incluyen haluros, tresilatos. Tras crear el PEG primario activado, se hace reaccionar el compuesto con subunidades de PEG primario como se muestra a continuación.

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El producto es una extensión de PEG de primera generación. Se crea la extensión de PEG de segunda generación de manera similar a la de primera generación. Se termina el procedimiento de extensión alquilación directa de cetonas en diabetes PEG haciendo reaccionar un resto mono-funcionalizado con uno de los compuestos bi-funcionales. En esta reacción, el resto mono-funcionalizado es cualquier grupo que sea compatible con la química desvelada en el presente documento.

Los grupos de terminación a modo de ejemplo incluyen alcoxi.

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En la siguiente realización a modo de ejemplo, se añade un grupo saliente a una sub-unidad metoxi-PEG. Esta molécula se hace reaccionar posteriormente con una extensión de PEG de cuarta generación.

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En otra realización a modo de ejemplo, se añade una subunidad de metilo a una extensión de PEG de cuarta generación. Tras la terminación de un extremo, se activa el otro extremo de la extensión de PEG link la bioconjugación como se muestra a continuación.

En esta reacción, X es cualquier grupo saliente que permita la formación de un éster. Finalmente, la molécula de extensión de PEG se conjuga hasta obtener un resto biológico como se muestra a continuación. Alquilación directa de cetonas en diabetes procedimiento de terminación para estas moléculas es similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Se puede añadir un exceso de subunidad de PEG activado para crear un PEG mono-disperso como se muestra a continuación:.

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Por medio alquilación directa de cetonas en diabetes la variación de la proporción de los reaccionantes, la base usada, la temperatura, el disolvente y la concentración, se puede ajustar la reacción para dar el tamaño predominante n deseado. Esto permite el uso de técnicas de purificación simples y convencionales tales como gel de sílice, celulosa de fase inversa, filtración por membrana nanofiltración y ultrafiltración.

Los dioles de PEG purificado se someten posteriormente a derivatización para dar cualquier forma funcional que se desee. En una primera realización, se crea una molécula de PEG bifuncionalizada activada como se muestra a continuación.

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El símbolo Q representa cualquier grupo saliente que sea compatible con la química de la presente invención. Grupos salientes a modo de ejemplo incluyen haluros, tresilatos, tosilatos y mesilatos.

El símbolo X representa cualquier contraión que sea compatible con el grupo saliente. En una segunda realización, se extiende un PEG mono-funcionalizado y posteriormente se activa para su uso en la 25 conjugación con un resto biológico como se muestra a continuación. En una segunda alquilación directa de cetonas en diabetes, se extiende el Alquilación directa de cetonas en diabetes mono-funcionalizado.

En una etapa final, se activa el compuesto de PEG mono-funcionalizado y extendido para la conjugación con un resto biológico como se muestra a continuación. En una realización a modo de ejemplo, la estructura de bi-antena presenta la siguiente fórmula:.

Los enolatos se obtienen por desprotonación del carbono alfa de aldehídos y cetonas. Los enolatos son buenos nucleófilos y bases fuertes que reaccionan con.

Polímeros solubles en agua ramificados y sus conjugados Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención se refiere a polímeros solubles en agua ramificados y a conjugados formados a partir de estos polímeros ramificados.

Introducción La conjugación de los polímeros hidrófilos, tales como poli etilenglicolabreviado PEG, también conocido alquilación directa de cetonas en diabetes poli óxido de etilenoabreviado PBO, a moléculas y superficies resulta de utilidad considerable en biotecnología y medicina.

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Los restos glucosilo se oxidan de forma aleatoria a los correspondientes aldehídos, que posteriormente se acoplan al amino-PEG.

Breve sumario de la invención El alcance de la presente invención viene definido por las reivindicaciones adjuntas. R15 es un miembro seleccionado entre 25 H y grupos activadores, por ejemplo, un fosfato de nucleótido.

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El procedimiento incluye poner en contacto una molécula de PEG alquilación directa de cetonas en diabetes un peso molecular bien definido, por ejemplo, PEG con al menos dos equivalentes de un PEG activado bifuncional que también tiene un peso molecular bien definido, por ejemplo, PEG, produciendo de este modo una muestra mono-dispersa de un PEG, por ejemplo, PEG G es un grupo saliente, tal como un sulfonato o un éster de tresilato.

El procedimiento se muestra a continuación: a.

La invención source se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y al uso de tales compuestos o composiciones farmacéuticas para el tratamiento de diversas enfermedades, síndromes y trastornos, incluyendo obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, tolerancia alterada a la glucosa oral, resistencia alquilación directa de cetonas en diabetes la insulina, diabetes mellitus de tipo II, síndrome metabólico, síndrome metabólico X, dislipidemia, LDL elevado, triglicéridos elevados, inflamación inducida por la obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.

Como se usa en el presente documento, "péptido" se refiere a péptidos tanto glucosilados como no glucosilados. Introducción La presente invención proporciona polímeros solubles en agua ramificados y conjugados de los polímeros solubles en agua ramificados.

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Polímeros solubles en agua y ramificados Se describe un polímero soluble en agua ramificado que tiene la fórmula: PSA—Y—Rx en la que PSA es un polímero soluble en agua.

Los compuestos a modo de ejemplo de acuerdo con la Fórmula I se explican a continuación: y en las que R14 es OH o un grupo funcional reactivo.

También se desvela un compuesto que tiene la estructura: en la que L es un engarce como se ha definido en alquilación directa de cetonas en diabetes presente documento.

Los enolatos se obtienen por desprotonación del carbono alfa de aldehídos y cetonas. Los enolatos son buenos nucleófilos y bases fuertes que reaccionan con.

El procedimiento incluye poner en contacto una molécula de PEG con un peso molecular bien definido, por ejemplo, PEG, con al menos dos equivalentes de un PEG activado bifuncional que también tiene un peso molecular bien definido, por ejemplo, PEG, produciendo de este modo una muestra mono-dispersa de un PEG, por ejemplo, PEG G es un grupo saliente, tal como sulfonato o un éster de tresilato.

De manera alternativa, PEG mono-disperso se puede convertir en el correspondiente derivado bifuncional y please click for source puede hacer reaccionar con al menos dos equivalentes de un di-hidroxi-PEG mono-disperso, produciendo un 15 Alquilación directa de cetonas en diabetes mono-disperso.

Polímeros Solubles en Agua Se mejora la naturaleza hidrófila del péptido seleccionado mediante conjugación con moléculas polares tales como amina- éster- hidroxilo- y moléculas que contienen polihidroxilo.

Conjugados Peptídicos El uso de los compuestos de la invención se ejemplifica mediante el uso en la formación de conjugados peptídicos de polímeros solubles alquilación directa de cetonas en diabetes agua ramificados.

De este modo, en otra realización preferida, mediante el procedimiento desvelado en el presente documento, aumenta la semivida in vivo de un péptido derivatizado con un polímero soluble en agua, con respecto a la semivida in vivo del péptido no derivatizado. En una realización alquilación directa de cetonas en diabetes modo de ejemplo, el agente de dirección es una proteína.

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Preferentemente, la s mutación es de ADN se realizan usando procedimientos 40 conocidos en la técnica. La redistribución de ADN es un procedimiento de recombinación repetitiva y mutación, realizada por fragmentación aleatoria de un grupo de genes relacionados, seguido de re-ensamblado de los fragmentos mediante un 45 procedimiento de tipo reacción en cadena de polimerasa.

Tabla 2 en las que Alquilación directa de cetonas en diabetes es un polímero soluble en agua ramificado de la presente invención. De manera alternativa, estos símbolos representan un engarce que se encuentra unido a un alquilación directa de cetonas en diabetes soluble en agua ramificado.

Continue reading enzima cataliza las reacciones de transferencia de acilo en los grupos carboxamida de restos de glutamilo unidos a proteína, normalmente con un grupo amino primario como sustrato.

Sitios Específicos Preferidos en los Reactivos de Reticulación 1. Grupos Reactivos con Amino En una realización preferida, los sitios del agente de reticulación son los grupos reactivos con amino.

Comidas que engordan y adelgazan? Que estupidez acabo de ver, las frutas NO engordan, y mucho menos adelgazan. Lo que adelgaza es nuestros hábitos alimenticios, y eso si TODAS las frutas deben de estar incluidas, lo digo por experiencia.

Grupos Reactivos con Sulfhidrilo En otra realización preferida, los sitios son grupos reactivos de sulfhidrilo. Reactivos Homobifuncionales 1.

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Agentes de reticulación homobifuncionales reactivos con aminas primarias La síntesis, propiedades y aplicaciones de agentes de reticulación reactivos con amina se describen comercialmente en la alquilación directa de cetonas en diabetes para revisiones de los procedimientos de this web page y reactivos, véase lo anterior.

Agentes de Reticulación Homobifuncionales Reactivos con Grupos Sulfihidrilo Libres La síntesis, propiedades y aplicaciones de dichos reactivos se describen alquilación directa de cetonas en diabetes la bibliografía para revisiones de los procedimientos de reticulación y reactivos, véase lo anterior. Agentes de Reticulación Homobifuncionales Fotoactivables La síntesis, propiedades y aplicaciones de dichos reactivos se describen en la bibliografía para revisiones de los procedimientos de reticulación y reactivos, véase lo anterior.

Reactivos Heterobifuncionales 1. Reactivos Heterobifuncionales Reactivos con Amino con un Resto Disulfuro de Piridilo La síntesis, propiedades y aplicaciones de dichos reactivos se describen en la bibliografía para revisiones de los procedimientos de reticulación y reactivos, véase lo anterior. Reactivos Heterobifuncionales Reactivos con Amino con un Resto Https://previene.mrsmith.online/horacio-jinich-signos-y-sintomas-de-diabetes.php La síntesis, propiedades y aplicaciones de dichos reactivos se describen en la bibliografía.

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Reactivos Heterobifuncionales Reactivos con Amino con un Resto Haluro de Alquilo La síntesis, propiedades y aplicaciones de dichos reactivos se describen en la bibliografía. Los Procedimientos También se desvela un procedimiento para preparar una población esencialmente mono-dispersa de moléculas de poli etilenglicol. El procedimiento incluye poner en contacto una molécula de PEG con un alquilación directa de cetonas en diabetes molecular bien definido, por ejemplo, PEG con al menos dos equivalentes de un PEG activado bifuncional que también tiene un peso molecular bien definido, por ejemplo, un PEG, produciendo de este modo una muestra mono-dispersa de un PEG, alquilación directa de cetonas en diabetes ejemplo, PEG G es un grupo saliente, tal como un éster de tresilato o sulfonato.

Derivados de PEG Activados También se desvela un procedimiento para preparar un derivado de poli etilenglicol.

Enzimas 1. Los ejemplos de tales enzimas incluyen glucosiltransferasa de la rura de Leloir, tales como galctosiltransferasa, N-acetilglucosaminiltransferasa, N-acetilgalactosaminiltransferasa, fucosiltransferasa, sialiltransferasa, manosiltransferasa, xilosiltransferasa, glucuroniltransferasa y similares. Glucosiltransferasas Unidas a Células En otra realización, las enzimas utilizadas en el procedimiento desvelado en el presente documento son glucosiltransferasas unidas a células.

Los enolatos se obtienen por desprotonación del carbono alfa de aldehídos y cetonas. Los enolatos son buenos nucleófilos y bases fuertes que reaccionan con.

Purificación de Conjugados Peptídicos Se pueden usar los productos generados mediante los procedimientos anteriores sin purificación. Composiciones Farmacéuticas Los restos terapéuticos que se conjugan con polímeros solubles en agua, ramificados, de la presente invención presentan una amplia gama de aplicaciones farmacéuticas. El polímero, resto terapéutico o biomolécula se conjuga con el alquilación directa de cetonas en diabetes mediante un grupo engarzador glucosílico interpuesto entre, y unido covalentemente read more péptido y al polímero, resto terapéutico o biomolécula.

Se alquilación directa de cetonas en diabetes los siguientes ejemplos para ilustrar los compuestos y los procedimientos desvelados en el presente documento: Ejemplos Se emplea la siguiente nomenclatura en los Ejemplo Se usa la siguiente nomenclatura para representar la subunidad de PEG primario: De manera alternativa, se pueden escribir combinaciones de subunidades de PEG primario con el peso molecular redondeado mostradas entre los extremos funcionalizados como se muestra a continuación.

La insulina baja, combinada con niveles relativamente normales de glucagón y epinefrina, hace que se libere grasa de las células grasas, que luego se convierte en cetonas. La formación excesiva de cetonas es peligrosa y constituye una emergencia médica.

Los grupos salientes a modo de alquilación directa de cetonas en diabetes incluyen haluros, tresilatos, 20 tosilatos y mesilatos. Esta combinación de insulina baja, y niveles relativamente normales de glucagón y epinefrina hace que se libere grasa desde las células grasas. Las grasas viajan a través de la circulación sanguínea para llegar al hígado donde son procesadas para convertirse en cuerpos cetónicos.

Sin embargo, en un individuo con diabetes, pueden desarrollarse niveles peligrosos y amenazantes para la vida.

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alquilación directa de cetonas en diabetes La presente invención se refiere a polímeros solubles en agua ramificados y a conjugados formados a partir de estos polímeros ramificados. La conjugación de los polímeros hidrófilos, tales como poli etilenglicolabreviado PEG, también conocido como poli óxido de etilenoabreviado PBO, a moléculas y superficies resulta de https://diptongo.mrsmith.online/5095.php considerable en biotecnología y medicina.

Se conocen muchos derivados con funcionalidad terminal en la bibliografía y se encuentran disponibles en el mercado. Véase, por ejemplo, Shearwater Polymers, Inc. Catalog "Polyethylene Glycol Derivatives". Por ejemplo, los PEG heterobifuncionales se usan como agentes reticulantes.

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Los copolímeros aleatorios o de bloque de óxido de etileno y de óxido de alquilación directa de cetonas en diabetes, mostrados a continuación, se encuentran estrechamente relacionados con el PEG y su química, y pueden sustituirse por PEG en muchas de sus aplicaciones. Por ejemplo, se ha demostrado el uso de PEG para derivatizar sustancias terapéuticas peptídicas con el fin de reducir la inmunogenicidad de los péptidos y prolongar el tiempo de eliminación de la circulación.

En la técnica se conocen otros muchos ejemplos de conjugados de PEG-péptido. Abuchowski y col. Los conjugados se destinan a aplicaciones médicas.

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El documento EP Otro modo de unir PEG a péptidos es mediante la oxidación no específica de restos glucosilo en un péptido. Los restos.

Este es un tema muy importante en la portada del The economist 2020 este virus ya estaba pronosticado por la elite iluminati este virus no salio por salir si no fue que a propósito para matar a muchos y reducir ala población aqui se cumple la palabra de Jesús cuando dice que la maldad va aumentar y esto lo estamos viendo.

En cada uno de los procedimientos descritos anteriormente, se añade poli etilenglicol de manera aleatoria, no específica a restos more info en una cadena principal peptídica.

Frecuentemente, la derivatización con PEG produce alquilación directa de cetonas en diabetes pérdida de actividad peptídica que puede atribuirse directamente a la naturaleza no selectiva de las químicas utilizadas para conjugar el alquilación directa de cetonas en diabetes soluble en agua. Los https://palpita.mrsmith.online/solucin-de-diabetes-baja-en-almidn.php ramificados basados en poli etilenglicol son conocidos en la técnica.

Por ejemplo, Greenwald y col. Guiotto y col. Harris y col. Martínez y col. Se sabe que existen polímeros, tales como poli etilenglicolen forma de poblaciones heterodispersas, que incluyen una serie de longitudes de cadena polimérica y pesos moleculares.

Cuando se preparan formulaciones terapéuticas, resulta claramente deseable utilizar polímeros con heterodispersidad mínima con el fin de garantizar la coherencia y la reproducibilidad entre las preparaciones. En la técnica se conocen pocos procedimientos de preparación de muestras de PEG mono-disperso.

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Loiseau y col. Alquilación directa de cetonas en diabetes particular interés son los procedimientos en los cuales el conjugado presenta propiedades mejoradas con respecto al agente terapéutico no modificado. El alcance de la presente invención viene definido por las reivindicaciones adjuntas.

El enfoque sobre PEG como un polímero soluble en agua representativo es por motivos de claridad de ilustración, y no debería interpretarse como limitante de la invención. El PSA y el componente polimérico soluble en agua de Rx pueden ser el mismo polímero soluble en agua o polímeros solubles en agua diferentes.

Los enolatos se obtienen por desprotonación del carbono alfa de aldehídos y cetonas. Los enolatos son buenos nucleófilos y bases fuertes que reaccionan con.

En una realización a modo de ejemplo, Y es un alquilo sustituido y la invención proporciona un polímero soluble en see more ramificado que tiene la fórmula:. Los símbolos R1, R4y R5 representan un polímero soluble en agua. R2, R3, R6 y R7 son miembros seleccionados independientemente entre H, alquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, un grupo funcional reactivo y un polímero soluble en agua con la condición de que estos grupos estén seleccionados de manera que el compuesto alquilación directa de cetonas en diabetes acuerdo con la Fórmula I incluya al menos dos restos poliméricos solubles en agua.

En otra realización a modo de ejemplo, Z1 comprende un resto alquilación directa de cetonas en diabetes.

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A es un miembro seleccionado entre NH, O y S. De manera general, los procedimientos de formación de alquilación directa de cetonas en diabetes entre PEG y especies que contienen PEG resultan conocidos en la técnica. En otra realización a modo de ejemplo, R14 comprende un resto sacarilo. R11 también puede ser un grupo engarzado a una molécula portadora o un enlace a una molécula portadora.

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R15 es un miembro seleccionado entre. También se desvela un procedimiento de preparación de una población esencialmente mono-dispersa de moléculas de poli etilenglicol.

Los enolatos se obtienen por desprotonación del carbono alfa de aldehídos y cetonas. Los enolatos son buenos nucleófilos y bases fuertes que reaccionan con.

El procedimiento incluye poner en alquilación directa de cetonas en diabetes una molécula de PEG con check this out peso molecular bien definido, por ejemplo, PEG con al menos dos equivalentes de un PEG activado bifuncional que también tiene un peso molecular bien definido, por ejemplo, PEG, produciendo de este modo una muestra mono-dispersa de un PEG, por ejemplo, PEG G es un grupo saliente, tal como un sulfonato o un alquilación directa de cetonas en diabetes de tresilato.

De manera alternativa, el PEG mono-disperso se puede convertir en el correspondiente derivado bifuncional y se hace reaccionar con al menos dos equivalentes de un di-hidroxi-PEG mono-disperso, produciendo un PEG mono-disperso. Se repite el procedimiento hasta que se obtiene un PEG mono-disperso del tamaño deseado.

Se puede diseñar la síntesis de manera que las diferencias de peso molecular entre el material de partida y el producto permitan la separación de cualquier material sin reaccionar o parcialmente reaccionado mediante cromatografía de exclusión por tamaños.

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El procedimiento proporciona un acceso sencillo a moléculas de PEG mono- y bi-funcionalizadas. También se desvela un procedimiento de preparación de un derivado de poli etilenglicol.

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alquilación directa de cetonas en diabetes El procedimiento se muestra a continuación:. Activación R'por ejemplo, con p-nitro-fenilcloroformiato. En la etapa a. De manera general, Y es un grupo saliente, que permite la colocación de R sobre uno de los restos hidroxilo de la molécula de PEG.

En la etapa b, se activa el hidroxilo libre del aducto resultante mediante su conversión en un grupo tal como un éster de sulfonato. Para permitir su. También se desvelan procedimientos para el tratamiento de enfermedades que se mejoran o se curan mediante la administración de un conjugado source un agente terapéutico y un polímero soluble en agua ramificado de la invención.

Enolatos: Alquilación

De manera general, las técnicas y procedimientos se realizan de acuerdo con procedimientos convencionales en la técnica y diferentes referencias generales véase de forma general, Sambrook y col. Schauer, Ed. Springer-Verlag, Nueva York De manera general, se prefiere el isómero L. Como se usa en alquilación directa de cetonas en diabetes presente documento.

También se incluyen péptidos que se encuentran glucosilados de forma incompleta por un sistema que expresa el péptido. Para una revisión general, véase, Spatola, A.

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Weinstein, eds. En un ejemplo representativo, el péptido es un péptido mutante que tiene un sitio de glucosilación con engarce-O no presente en el péptido natural.

Son hidrocarburos de cadena cerrada.

La expresión "soluble en see more se refiere a restos alquilación directa de cetonas en diabetes tienen cierto grado detectable de solubilidad en agua. Un poli éter a modo de ejemplo es poli etilenglicolpor ejemplo, m-PEG.

La expresión "grupo de engarce de glucosilo" como se usa en el presente documento se refiere a un resto glucosilo al cual se une covalentemente un agente por ejemplo, un polímero soluble en agua, un resto terapéutico, biomolécula.

Como se usa en el presente documento, "vehículo alquilación directa de cetonas en diabetes farmacéuticamente" incluye cualquier material que, cuando se combina con el conjugado, retiene la actividad del conjugado y no se muestra como reactivo con los sistemas inmunológicos del sujeto.

Dichos vehículos también pueden incluir aromas o aditivos de color u otros ingredientes. Las composiciones que comprenden dichos vehículos se formulan mediante procedimientos convencionales bien conocidos.

La administración es por cualquier vía incluyendo parenteral o transmucosa por ejemplo, oral, nasal, vaginal, rectal o transdérmicaen particular mediante inhalación. Otros modos de administración incluyen, aunque sin limitación, el uso de formulaciones de liposomas, infusión intravenosa, parches transdérmicos, etc.

Para los conjugados peptídicos de la invención, el término "aislado" se refiere al material que se encuentra sustancial o esencialmente libre de componentes que normalmente acompañan al material en la mezcla usada para prepara el conjugado peptídico.

Normalmente, los conjugados peptídicos aislados de la invención presentan un nivel de pureza que preferentemente se expresa en forma de intervalo. Normalmente, la homogeneidad viene expresada en forma de intervalo.

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El símbolocuando se utiliza como un enlace o cuando se despliega perpendicular a un enlace indica el punto en el que el resto desplegado se encuentra unido al resto de la molécula, soporte sólido, etc. Determinados compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como también en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas.

En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y quedan englobadas dentro del alcance de la presente invención. Determinados alquilación directa de cetonas en diabetes de la presente invención pueden existir en formas cristalina o amorfa.

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En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y se alquilación directa de cetonas en diabetes que se encuentren dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la invención se pueden preparar como isómero individual por ejemplo, enantiómero, cis-trans, de posición, diastereoisómero o una mezcla de isómeros.

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En una realización preferida, los compuestos se preparan en forma de isómero sustancialmente individual. Los procedimientos de preparación de compuestos sustancialmente puros desde alquilación directa de cetonas en diabetes punto de vista isomérico resultan conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar mezclas enantioméricamente enriquecidas y compuestos enantioméricos puros mediante el uso de intermedios sintéticos que son enantioméricamente article source en combinación con reacciones que por un lado pueden dejar la estequiometría en el centro quiral sin modificación alguna o por otro, pueden dar lugar alquilación directa de cetonas en diabetes la inversión completa.

De manera alternativa, el producto final o los intermedios junto con la ruta sintética pueden resolverse en un estereisómero individual. Las técnicas para invertir o dejar sin modificación un estereocentro particular, y esas otras para someter a resolución mezclas de estereoisómeros resultan bien conocidas en la técnica, la elección del procedimiento apropiado para una situación particular se encuentra dentro de la capacidad del experto en la materia.

Véase, de manera general, Furniss et al. Por ejemplo, los compuestos se pueden someter a radio-marcaje con isótopos radioactivos, tales como por ejemplo tritio 3Hyodo Alquilación directa de cetonas en diabetes o carbono 14C.

Se pretende que todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, queden englobadas dentro del alcance de la presente invención.

Cuando los grupos sustituyentes quedan especificados por alquilación directa de cetonas en diabetes fórmula química convencional, escrita de izquierda a derecha, igualmente engloban los sustituyentes químicamente idénticos, que resultarían de la escritura de la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, se pretende que -CH2O- también incluya -OCH Los ejemplos de radicales de hidrocarburo saturados incluyen, aunque sin limitación, grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, ciclohexilo, alquilación directa de cetonas en diabetes metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.

Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, aunque sin limitación, vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- butadienilo2,4-pentadienilo, 3- 1,4-pentadieniloetinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo y los homólogos superiores e isómeros. Los grupos alquilo que se encuentran limitados a grupos de hidrocarburos son denominados "homoalquilo".

Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación more info otros términos, representan, a menos alquilación directa de cetonas en diabetes se afirme lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente.

Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, aunque sin limitación, ciclopentilo, ciclohexilo, 1ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares.

Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, aunque sin limitación, 1- 1,2,5,6-tetrahidropiridilo1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, alquilación directa de cetonas en diabetes, tetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotienilo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo y similares.

Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-feniloxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5isoxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 3-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5quinoxalinilo, 3-quinolilo, tetrazolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo y 6 quinolilo.

Por cuestiones de brevedad, el término "arilo" cuando se usa en combinación con otros términos por ejemplo, ariloxi, ariltioxi, arilalquilo incluyen anillos tanto arilo como heteroarilo como se ha definido anteriormente. Cada uno de los términos anteriores por ejemplo, "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo" incluye formas tanto sustituidas como no more info del radical indicado.

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Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación. Preferentemente, R', R", R"'y R"" se refieren cada uno independientemente a hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, arilo sustituido con halógenos, alquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi o grupos arilalquilo.

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Véase see more Tabla 3 7.